MODY

Resumen

La diabetes monogénica tipo MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young) constituye la forma más frecuente de DM monogénica y representa entre el 1% y el 5% de todos los casos de DM. A pesar de los importantes avances en genética molecular, continúa siendo una enfermedad subdiagnosticada; se estima que más de la mitad de los pacientes permanecen sin diagnóstico o reciben una clasificación errónea como DM1 o DM2. En los últimos años, la incorporación de la secuenciación de nueva generación (NGS), el reconocimiento de nuevos genes asociados y una mejor comprensión de la heterogeneidad fenotípica han modificado sustancialmente el paradigma diagnóstico.

Actualmente, la sospecha clínica continúa siendo el principal punto de partida, aunque los criterios tradicionales han evolucionado. Si bien la edad de inicio, la historia familiar con patrón autosómico dominante, la ausencia de autoinmunidad y la preservación de la secreción endógena de insulina siguen siendo pilares fundamentales, hoy se reconoce que la penetrancia incompleta, la expresividad variable y la coexistencia con obesidad o insulinorresistencia pueden enmascarar el diagnóstico. En este contexto, la integración de datos clínicos, bioquímicos, inmunológicos y genéticos resulta esencial para optimizar la indicación de estudios moleculares y mejorar el rendimiento diagnóstico.

El diagnóstico genético ha dejado de ser exclusivamente confirmatorio para transformarse en una herramienta con impacto directo sobre la conducta clínica. La identificación del gen responsable permite seleccionar el tratamiento más apropiado, evitar terapias innecesarias, estimar el pronóstico, detectar manifestaciones extrapancreáticas y realizar asesoramiento genético familiar. Mientras que los pacientes con variantes en GCK generalmente no requieren tratamiento farmacológico, aquellos con variantes en HNF1A o HNF4A presentan una elevada sensibilidad a sulfonilureas, y los portadores de HNF1B requieren una evaluación integral debido a su compromiso renal y extrapancreático. Paralelamente, el descubrimiento de nuevos genes asociados con diabetes monogénica y la reinterpretación continua de variantes genéticas plantean nuevos desafíos para la práctica clínica.

Esta disertación revisará la evidencia más reciente sobre cuándo sospechar MODY, qué pacientes deben acceder a estudios genéticos, cómo interpretar los resultados moleculares y de qué manera la medicina de precisión está modificando el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de estas personas. Asimismo, se analizarán las barreras actuales para el acceso al diagnóstico genético en Latinoamérica y las oportunidades para implementar estrategias de detección más eficientes en la práctica clínica diaria.