Sistema endocanabinoide y síndrome metabólico

Resumen

La creciente prevalencia del síndrome metabólico (SM), diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y enfermedad hepática asociada a disfunción metabólica (MASLD) representa un eje central en la fisiopatología de las enfermedades cardiometabólicas. En este contexto, la identificación de nuevos mecanismos regulatorios y potenciales blancos terapéuticos resulta de gran interés.

El sistema endocannabinoide (SEC) ha emergido como un regulador clave de la homeostasis metabólica. Actualmente, su comprensión ha evolucionado desde la visión clásica centrada en los receptores cannabinoides CB1 y CB2 hacia el concepto de endocannabinoidoma, una red compleja de mediadores lipídicos, enzimas de síntesis y degradación, y múltiples receptores que modulan procesos metabólicos e inflamatorios.

Los endocannabinoides más estudiados, anandamida (AEA) y 2-araquidonilglicerol (2-AG), participan en la regulación del balance energético, el metabolismo de la glucosa y los lípidos, la función pancreática, la inflamación y el estrés oxidativo. La hiperactividad del SEC observada en la obesidad y el SM se asocia con aumento del apetito, expansión del tejido adiposo, resistencia a la insulina, dislipidemia y acumulación ectópica de lípidos en órganos metabólicamente activos como el hígado.

Además de CB1 y CB2, múltiples componentes forman parte de esta red funcional ampliada, incluyendo el receptor vanilloide tipo 1 (TRPV1), el receptor acoplado a proteína G tipo 55 (GPR55) y los receptores nucleares activados por proliferadores de peroxisomas alfa y gamma (PPARα y PPARγ). Estas vías participan en la regulación de la sensibilidad a la insulina, la lipogénesis, la oxidación de ácidos grasos y la respuesta inflamatoria. En este contexto, TRPV1 se asocia con la modulación del equilibrio energético y de la respuesta inflamatoria, contribuyendo a la regulación del estrés oxidativo en tejidos metabólicamente activos. CB2 se asocia principalmente con efectos inmunomoduladores, contribuyendo a la regulación de procesos inflamatorios en contextos metabólicos. En particular, la activación de CB1 favorece la lipogénesis hepática y la progresión de la MASLD, mientras que la modulación de PPARα y otras vías del endocannabinoidoma puede contribuir a mejorar la β-oxidación, reducir el estrés oxidativo y atenuar la inflamación asociada a la disfunción metabólica. GPR55 ha sido propuesto como un receptor funcionalmente vinculado al endocannabinoidoma, con participación en procesos de señalización metabólica e inflamatoria.

La modulación del SEC y del endocannabinoidoma representa una estrategia terapéutica emergente para las enfermedades cardiometabólicas. Diversos cannabinoides y otros compuestos que actúan sobre esta red han mostrado resultados promisorios en modelos preclínicos de obesidad, diabetes y MASLD. Estos avances abren nuevas oportunidades para el desarrollo de terapias dirigidas a prevenir y tratar las complicaciones asociadas al SM.