Se evaluaron 270 pacientes (138 hombres y 132 mujeres) con DM2 y una edad de (X) 66±10 años.

La media de años de evolución de la DM fue de (X) 11±10 años, el índice de masa corporal (IMC) medio de los pacientes fue de (X) 31,7±5,4, la HbA1c media (X) fue de 7±1,3%. La media (X) de colesterol fue de 164,8±38 mg/dl, el colesterol HDL (X) fue de 45,7±12,3, el colesterol LDL (X) fue de 91,3±34,3 mg/dl y el nivel de triglicéridos promedio fue de (X) 144,5± 100,8 mg/dl. La presión sistólica media de los pacientes fue de (X) 130,5±10 mmHg y la diastólica media de (X) 80,2±3,8 mmHg. La creatinina media fue de (X) 1,1±0,42 mg/dl y la albuminuria/creatininuria media de (X) 97,7±246mg/g. Ciento trece (113) de los 270 pacientes (41%) fumaban o habían fumado en algún momento. En la Tabla 1 se mencionan las características de los pacientes estudiados.

En la Tabla 2 se observan la distribución y las características de los pacientes en relación con el nivel de albuminuria/creatininuria promedio de las últimas tres determinaciones. Los pacientes con DM2 en el grupo con normoalbuminuria (Nalb) presentaron un valor promedio de una relación albuminuria/creatininuria (X): 11,9±7,7 mg/g, los que se hallaban en el grupo de microalbuminuria (Malb) tuvieron un medio de X: 80,6±55,4 mg/g y los que se encontraban en el grupo de rango macroproteinúrico (MP) X: 736,7±548,8 mg/g (grupo Nalb versus Malb: p<0,04; grupo Nalb versus MP: p<0,0001; grupo Malb versus MP: p<0,0001).

En la Tabla 3 se detalla la distribución de los pacientes considerando los niveles de creatinina mayores o menores a 1,4 mg/dl para varones, y mayores y menores a 1,5 mg/dl para mujeres.

El 31% (84 pacientes) de los pacientes con DM2 tuvo algún antecedente de enfermedad cardiovascular. La distribución de los pacientes diabéticos, teniendo en cuenta su nivel de creatinina y agrupándolos de acuerdo a la clasificación KDIGO de deterioro de la función renal, fue la siguiente: 39 se hallaban en estadio G1 (14,4%), 99 en estadio G2 (36,6%), 79 en estadio G3A (29,2%), 37 en estadio G3B (13,7%) y 16 en estadio EG4 (5,9%) (Gráfico 1).

Teniendo en cuenta esta distribución, observamos que el 21% de los pacientes situados en el estadio G1 (8 de 39), el 26% (26 de 99) en el estadio G2, el 22% (17 de 22) en el estadio G3A, el 56% (19 de 37) en el estadio G3B y el 56% en el estadio G4 (9 de 16) todos presentaron un ECV asociado.

Como puede apreciarse en el Gráfico 2, la mayor frecuencia de distribución del ECV se constató en pacientes que se encontraban en los estadios 2, 3A y 3B de deterioro de la función renal de acuerdo a la clasificación KDIGO, aunque el porcentaje de los mismos aumentó considerablemente en los estadios 3B y 4.

Ciento veinticuatro (124; 46%) de los 270 pacientes estudiados presentaron normoalbuminuria (NA: <30 mg/g), 127 (47%) microalbuminuria (MA: 30 a 300 mg/g) y 19 (7%) macroalbuminuria (MP: >300 mg/g). Las razones de prevalencia de ECV fueron: a) en el grupo NA: 33 episodios/124 pacientes (26%) (RP: 1, referencia); b) grupo MA: 42 eventos/127 pacientes (33%) (RP: 1,24 IC 95%: 0,85-182); c) grupo MP: 10 eventos/18 pacientes (55%) (RP: 2,09 IC 95%: 1,26-3,46). Los respectivos OR fueron: NA: 1 (referencia), MA: 1,36 (IC 95%: 0,79-2,35), MP: 3,45 (IC 95%: 1,25-9,48). Chi 3,3096 (g.I:2) p:0,0426. Prueba de tendencia lineal: p:0,024 (Gráfico 3).

En el análisis univariado se registró una asociación significativa entre los valores de creatininemia y enfermedad cardiovascular en la curva ROC, con un valor de corte igual a 1,42 mg/dl (AUC: 0,595; p<0,001) (Gráfico 4).

Un nivel de corte de albuminuria mayor a 88 mg/g se asoció con mayor frecuencia de enfermedad cardiovascular (p:<0,01), aunque la curva ROC fue no significativa (AUC: 0,570; p:0,07) (Gráfico 5).

En los pacientes con DM2 que tenían creatinina plasmática por encima de 1,42 mg/dl, el porcentaje de aquellos que tuvo un ECV fue superior a los que no lo presentaron (22 de 35; 62,8%), mientras que en los pacientes con albuminuria mayor a 88 mg/g se dio una situación inversa: los pacientes con valores por encima de este nivel y que tuvieron ECV, fueron en número inferior a los que no los tuvieron (25 de 60; 41,6%).

En el análisis multivariado por regresión logística, ajustando otras variables (IMC, hábito de fumar, presión arterial sistólica y diastólica, colesterol total, HDL y triglicéridos), la creatininemia, la edad y los niveles de colesterol HDL se asociaron significativamente con eventos (aumento del riesgo de ECV 178% para creatininas iguales o superiores a 1,42 mg/dL), mientras que la albuminuria no resultó significativamente asociada con enfermedad cardiovascular (OR: 1.49; p=0,298) (Tabla 4).

IMC: índice de masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; DS: desvío estándar.

Tabla 1: Características de los pacientes estudiados.

IMC: índice de masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; F: femenino.

NS: no significativo. Sexo: # grupo Nalb versus MP: p<0,03. Años de evolución: i: grupo Nalb versus Malb: NS, ii:grupo Nalb versus MP:0,0004, iii grupo Malb versus MP: NS. PAS: *grupo Nalb versus MP: 0,0085. PAD: &grupo Malb versus MP: 0,003. Hábito de fumar: ´grupo Nalb versus Malb:0,02. Triglicéridos: +grupo Nalb versus Malb: NS, ++: grupo Nalb versus MP:0,0001, +++: grupo Malb versus MP:0,0001.

Tabla 2: Distribución de los pacientes de acuerdo al cociente albuminuria/creatininuria en las últimas tres determinaciones.

IMC: índice de masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; NS: no significativo.

Tabla 3: Distribución de los pacientes según niveles de creatinina mayores o menores a 1,4 mg/dl para varones, y mayores y menores a 1,5 mg/dl para mujeres.

IMC: índice de masa corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica.

Tabla 4: Análisis multivariado.

EG: estadio G.

Gráfico 1: Porcentaje de distribución de pacientes de acuerdo a la clasificación KDIGO (estadios G1, G2, G3A, G3B, G4).

En el eje X se observa el estadio de la función renal en el que se encontraban los pacientes de acuerdo a la clasificación KDIGO: clearance de creatinina estimado E1: >90 ml/min/1,73 m²; E2: 60 a 89 ml/min/1,73 m²; E3A: 45 a 59 ml/min/1,73 m²; E3 B:30 a 49 ml/min/1,73 m²: E4:15 a 29 ml/min. En el eje vertical Y de la izquierda se observa el número absoluto de eventos: gris oscuro pacientes con eventos, columna gris claro pacientes sin eventos, columna a rayas blancas oblicuas, pacientes totales. En la columna Y´ de la derecha (línea punteada) el porcentaje de eventos en cada grupo.

Gráfico 2: Frecuencia de eventos cardiovasculares en relación a nivel de creatinina (clasificación KDIGO).

En el eje horizontal X se observan los pacientes distribuidos de acuerdo a los niveles de albuminuria normales (<30 mg/g), microalbuminuria (30 a 300 mg/g) o macroalbuminuria (>300 mg/g). En el eje vertical Y de la izquierda el número absoluto de eventos: columna gris oscuro pacientes con eventos, columna gris claro pacientes sin eventos, columna a rayas blancas oblicuas, pacientes totales. En el eje vertical de la derecha Y´ (línea punteada), el porcentaje de eventos en cada grupo.

Gráfico 3: Frecuencia de eventos cardiovasculares en relación con el nivel de albuminuria/creatininuria.

En la población de pacientes con DM2 y enfermedad renal por DM, la presencia de EVC adversos precede habitualmente la complicación de falla renal terminal¹².

En los pacientes con DM2 de la población argentina registrados en el estudio CAPTURE, el 65% con enfermedad cardiovascular establecida presentaba un filtrado glomerular >60 ml/min/1,73 m² (G1-G2 de la clasificación KDIGO de enfermedad renal por DM), el 29,4% tenía un filtrado glomerular entre 20 y 59 ml/min/1,73 m² (estadio G3), mientras que solo el 5,3% se hallaba en estadio G4 y G5 (<29 ml/min/1,73 m²) confirmando que la mayoría de los ECV en esta población ocurre en estadios tempranos de deterioro de la función renal¹⁸. No obstante, también de acuerdo con los datos del estudio CAPTURE internacional, en los estadios G4 y G5 la mitad de los pacientes padece un ECV adverso asociado¹⁹.

En el estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), con una media de seguimiento de 15 años de 4.006 pacientes con DM2 en quienes se habían registrado ambos parámetros (creatinina y albuminuria), 1.532 (38%) desarrollaron albuminuria y 1.132 (28%) insuficiencia renal crónica, pero de ellos el 51% (575) no había presentado albuminuria previa a su declinación del filtrado glomerular. Por lo tanto, en esta población el patrón habitual de deterioro de la función renal no coincide habitualmente con lo clásicamente descripto por Mogensen et al. Esto implica que la mitad de los pacientes no tenía un patrón clásico de enfermedad renal por DM²⁰. En la serie NHANES 1988-1994, la incidencia de mortalidad estandarizada a 10 años de los pacientes con DM y enfermedad renal fue de 31% versus el 11,5% en los pacientes con DM sin enfermedad renal. En esta serie, si bien la incidencia de la mortalidad fue superior (47%) en aquellos que presentaban albuminuria más deterioro del filtrado glomerular, en aquellos con deterioro del filtrado glomerular sin albuminuria, la mortalidad fue superior (23,9%) que quienes presentaban exclusivamente albuminuria sin deterioro del filtrado glomerular (17,8%)²¹.

Estos datos sugieren dos fenotipos diferentes de enfermedad renal en la DM: por un lado, el descripto clásicamente con albuminuria y afectación glomerular predominante y, por el otro, aquel en el cual el deterioro del filtrado glomerular ocurre independientemente de este factor, posiblemente relacionado a la disfunción endotelial, hipertensión arterial, enfermedad arterial macroangiopática aterosclerótica, lesión del túbulo intersticial, estrés oxidativo y/u otro factor, en el cual el incremento de la creatinina aparece como la primera manifestación clínica de esta entidad.

En un extenso metaanálisis y revisión sistemática que abarcó 31 estudios, incluyendo la información de 148.350 participantes con DM, no se encontró interacción entre la presencia de albuminuria y la declinación del filtrado glomerular en la predicción de ECV y el deterioro de la función renal, concluyendo que ambas variables pueden ser independientes una de la otra en su asociación con la mortalidad global, cardiovascular y la insuficiencia renal²².

Por lo tanto, teniendo en cuenta estas consideraciones previas, parece pertinente la pregunta de si la creatinina es superior al nivel de la albuminuria en su asociación con la presencia de enfermedad cardiovascular en pacientes que presentan enfermedad renal en la DM, ajustando por otros factores de riesgo clásicos.

En nuestra población de pacientes, se observó la presencia de ECV mayores en todos los estadios de declinación del filtrado glomerular de acuerdo a la clasificación KDIGO, siendo más frecuentes en los estadios G2 y G3. No obstante, coincidiendo con las observaciones del estudio CAPTURE internacional, en el estadio G4 (que representó solo el 5,9% de la muestra estudiada) el 50% de los pacientes presentó un ECV adverso.

En nuestra investigación, si bien en la curva ROC ambas determinaciones (albuminuria y creatinina) tuvieron una sensibilidad relativamente baja, el nivel de creatinina presentó una relación de asociación con la presencia de enfermedad cardiovascular mucho más fuerte que la presencia de albuminuria. La sensibilidad y especificidad del nivel de creatinina en relación con la presencia de ECV en la curva ROC tuvo un valor de corte de 1,42 mg/dl (AUC: 0,595; p<0,001).

Por su parte, en el caso de la albuminuria, el 26% de nuestros pacientes presentó ECV con niveles de albuminuria normales (<30 mg/g), el 33% con niveles de entre 30 y 300 mg/dl y el 55% con niveles de albuminuria >300 mg/dl. En el análisis univariado esto representó un incremento significativo de la presencia de ECV con un nivel de corte de albuminuria de 88 mg/g (p<0,01). No obstante, en el análisis multivariado, esto no fue significativo. En este último análisis, ajustando otros factores de riesgo, solo tres factores tuvieron una relación significativa con la presencia de ECV en esta población de pacientes con DM2: la edad, un nivel de creatinina por encima de 1,42 mg/dl y un nivel bajo de colesterol HDL. Un nivel de creatinina superior a 1,42 mg/dl se asoció a un riesgo 178% superior de presentar un ECV adverso.

Estos hallazgos refuerzan la hipótesis de un fenotipo alternativo de enfermedad renal por DM, lo cual puede tener un impacto significativo en el abordaje del síndrome cardiorrenal en estos pacientes y que muchas veces pasa inadvertido como diagnóstico clínico. En una serie de 1.984 pacientes adultos con DM2 seguidos en el Steno center en Dinamarca²³ durante 3,7 años, en donde prácticamente la mitad no presentaba albuminuria, la pendiente de declinación del filtrado glomerular al alcanzar el estadio G3 tuvo al menos dos patrones diferentes: una pendiente más lenta y otra mucho más acelerada. En este segundo patrón de progresión hubo una asociación significativa con menor uso de agentes hipolipemiantes, bloqueadores del sistema renina angiotensina aldosterona y/o uso de otras drogas antihipertensivas, sugiriendo que en este grupo de pacientes hubo tratamientos que estuvieron por debajo de los estándares de cuidado clínico que sugieren las guías de tratamiento actuales²⁴.

En el estudio Renal Insufficiency and Cardiovascular Events (RIACE study)²⁵ que involucró 15.773 individuos con DM2 seguidos durante 9 años en Italia, se asignó a los sujetos a cuatro grupos: aquellos con albuminuria negativa y función preservada (clearance de creatinina >60 ml/min/1,73 m² sup. corporal (DKD-/alb-), aquellos con albuminuria positiva pero con función renal normal (DKD-/ alb+), aquellos con reducción del filtrado glomerular (<60 ml/min/1,73 m² sup. corporal) pero con albuminuria negativa (DKD+/ alb-), y aquellos con albuminuria positiva y función renal reducida (DKD+/alb+). En quienes presentaban reducción del filtrado glomerular, el 54,6% fue normoalbuminúrico constituyéndose de esta manera en el fenotipo predominante en esta población europea. Estos sujetos eran mayoritariamente mujeres, más ancianos, no fumadores, con menos prevalencia de retinopatía y menor HbA1c que aquellos con albuminuria y deterioro de la función renal. La mayor mortalidad correspondió a los diabéticos con deterioro de la función renal y albuminuria (DKD+/alb+) (54%). Sin embargo, el grupo con deterioro del filtrado glomerular sin albuminuria (DKD+/alb-) presentó una mortalidad superior al grupo con albuminuria positiva, pero sin deterioro de la función renal (DKD-/alb+). Los pacientes con un patrón no albuminúrico y deterioro del filtrado glomerular, en particular por debajo de 45 m/min/1,73 m², tuvieron un riesgo de mortalidad por todas las causas similar a los pacientes con albuminuria en rango macroproteinúrico (>300 mg/g albuminuria). Los autores sugieren que el fenotipo de deterioro de la función renal/ albuminuria negativa (DKD+/Alb-) es un fenotipo diferente en el cual la macroangiopatía aterosclerótica predomina sobre la microangiopatía como entidad fisiopatológica subyacente. En estos sujetos, además de la hiperglucemia, otros factores como la hipertensión arterial no controlada, la dislipidemia, la obesidad central y la edad pueden contribuir independientemente a la insuficiencia renal. En ellos, por lo tanto, un control riguroso de los factores de riesgo clásicos podría contribuir a una reducción más efectiva de su morbimortalidad desde un enfoque más integral del síndrome cardiorrenal. De interés en este estudio, el nivel de colesterol HDL bajo fue otro determinante de mortalidad, similar a lo observado en nuestros pacientes con ECV.

En el estudio Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), en un seguimiento a 8 años de 10.185 pacientes con DM2 , si bien la tasa de declinación del filtrado glomerular fue inferior en los pacientes con el patrón no albuminúrico de deterioro de la función renal en comparación con los pacientes con albuminuria, el riesgo de presentar ECV adversos mayores (major adverse cardiovascular events, MACE) y de muerte fue 44% superior en este grupo que en aquellos pacientes con DM2 sin enfermedad renal concomitante²⁶.

En contradicción a estos datos, un estudio japonés²⁷ encontró que el riesgo de mortalidad global y/o enfermedad cardiovascular o de declinación de la pendiente del filtrado glomerular no fue superior en el grupo con deterioro del filtrado glomerular sin albuminuria que en el resto de los fenotipos. Coincidentemente, el 50,6% de los pacientes con deterioro del filtrado glomerular eran normoalbuminúricos, subrayando que este pareciera ser el patrón más frecuente encontrado en la población de pacientes con DM2. Los pacientes con disminución del filtrado glomerular y macroalbuminuria (2,9%), si bien son los menos frecuentes, fueron los que presentaron peor pronóstico en cuanto a mortalidad global, cardiovascular y velocidad de caída del filtrado glomerular. Probablemente en esta población influyen factores genéticos no similares a los presentados en la población caucásica del estudio RIACE.

Nuestra población presentó más afinidad con la población caucásica del estudio RIACE, ya que en Argentina existe una alta prevalencia de ascendencia europea.

Entre las limitaciones de nuestro trabajo, debemos señalar que se trata de un estudio observacional, transversal, en el que no hubo un seguimiento longitudinal de los pacientes. Asimismo, su tamaño muestral es acotado dado que los datos se obtuvieron de dos centros de investigación, por lo cual se requieren estudios con un mayor número de pacientes.

En nuestro estudio observacional y transversal, el deterioro del filtrado glomerular, expresado a través de un ascenso de los niveles de creatinina mayores a 1,42 mg/dl, tuvo una fuerza de asociación significativamente superior en comparación con la presencia de albuminuria en relación a la presencia de enfermedad cardiovascular en pacientes con DM2. Este patrón fenotípico debería detectarse precozmente a fin de iniciar medidas terapéuticas integrales que contribuyan a controlar los factores de riesgo y la progresión de la enfermedad cardiovascular en esta población.