El conocimiento de los mecanismos etiopatogénicos de la diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y la posibilidad de identificar en estadios tempranos individuos en riesgo de desarrollar la enfermedad (fase presintomática o prediabetes 1), han sido las bases para los estudios de prevención por más de tres décadas.
A partir de la aprobación del uso teplizumab (TPB) por la
¿Cuáles son las determinaciones inmunológicas que se utilizan en la predicción de la DM1? ¿Cuál es el valor predictivo positivo, la sensibilidad y la especificidad de los autoanticuerpos? • ¿Está indicada la predicción en DM1? ¿En qué grupo?
¿Qué es TPB? ¿Cuál es la eficacia farmacológica y cuáles son los efectos adversos?
En la actualidad el TPB está aprobado para retrasar el desarrollo de la DM1 en personas en estadio 2 de prediabetes. La población considerada de riesgo para estudios de predicción son los familiares de primer grado de pacientes con DM1. Si bien la predicción y prevención con TPB no constituyen una recomendación universal, su empleo puede ser considerado en casos individuales cuando los pacientes sean identificados en estadio 2 de prediabetes tipo 1.
La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una enfermedad autoinmune en la cual los linfocitos T, que reconocen autoantígenos de las células beta pancreáticas, son los efectores del sistema inmune que destruyen las células productoras de insulina culminando en la ausencia o disminución considerable de los niveles de insulina necesarios para mantener la homeostasis de la glucosa1. La incidencia de la enfermedad ha aumentado 3-5% por año y, a pesar de los avances en el tratamiento (nuevas insulinas, desarrollos tecnológicos para el monitoreo continuo de glucosa e infusores), la proporción de pacientes que alcanza objetivos metabólicos llega al 30%2,3, por lo cual la morbimortalidad atribuida al mal control metabólico aún es un problema.
Los estudios longitudinales prospectivos de personas en riesgo de desarrollar DM1 demostraron que la enfermedad progresa a través de distintos estadios antes de la aparición de los síntomas clínicos. En 2015, la
GA: glucemia en ayunas; PTOG: prueba de tolerancia oral a la glucosa; DM1: diabetes mellitus tipo 1.Figura 1: Estadios de la diabetes mellitus tipo 1. Adaptado de referencia 13.
El conocimiento de los mecanismos etiopatogénicos de la DM1 y la posibilidad de identificar en estadios tempranos individuos en riesgo de desarrollar la enfermedad (fase presintomática o prediabetes 1) han sido las bases para los estudios de prevención por más de tres décadas. En la actualidad, están en curso estudios con el objetivo de prevenir la DM en individuos de alto riesgo (en general, familiares de pacientes identificados en estudios de predicción) o preservar la función de la célula beta en pacientes de reciente debut8,9.
La preservación de la función celular con mantenimiento de la producción del péptido C demostró importantes beneficios en el seguimiento clínico de pacientes con DM1 asociado a mejores niveles de HbA1c, menor frecuencia de hipoglucemias y mejor pronóstico de complicaciones a largo plazo, por lo que esta es un área de interés clínico10.
Los primeros intentos de intervención incluyeron la inmunosupresión generalizada con drogas como la ciclosporina, azatioprina y metotrexato, y hasta el uso de corticoides, en casos de reciente debut. Sin embargo, con estas drogas si bien se lograba alguna mejoría inicial, el efecto no era duradero y además presentaban efectos adversos, por lo cual los beneficios no justificaron su uso. En las décadas de 1980 y 1990, estudios multicéntricos en Estados Unidos probaron el uso de insulina inyectable u oral como inmunomodulador en el
A partir de la aprobación del uso de teplizumab (TPB) por la
¿Cuáles son las determinaciones inmunológicas que se utilizan en la predicción de la DM1? ¿Cuál es el valor predictivo positivo (VPP), la sensibilidad y la especificidad de los autoanticuerpos?
¿Está indicada la predicción en DM1? ¿En qué grupo?
¿Qué es TPB? ¿Cuál es la eficacia farmacológica y cuáles son los efectos adversos?
La caracterización de biomarcadores serológicos que evalúen la autoinmunidad y la disfunción o muerte de las células beta representa una forma eficaz para analizar la progresión de la enfermedad. La positividad de los autoanticuerpos contra las células beta y la combinación de los mismos se consideran las principales estrategias para predecir la progresión a DM1. Existen cinco tipos principales de autoanticuerpos (marcadores de autoinmunidad) contra los islotes: anticuerpos anti-células de los islotes (ICA), autoanticuerpos contra la insulina y su precursor la proinsulina (IAA/PAA), autoanticuerpos contra la isoforma de 65kDa de la glutamato decarboxilasa (GADA), autoanticuerpos contra el antígeno 2 asociado al insulinoma (IA-2A) y autoanticuerpos contra el transportador de zinc 8 (ZnT8A)14.
Distintos estudios realizados en familiares de primer grado de pacientes con DM1 y de la población general con o sin riesgo genético de DM1, revelaron que más del 90% de los niños con DM1 tiene al menos un marcador específico en el momento del diagnóstico, y estos pueden aparecer años antes del diagnóstico clínico de la enfermedad15. El primer autoanticuerpo que aparece es IAA/PAA, con un pico de incidencia alrededor de los 12 meses de edad16,17. El 90% del total de los niños con un solo autoanticuerpo específico de islote no progresa a DM1. Sin embargo, la seroconversión a la presencia de dos o más autoanticuerpos (que ocurre en un tiempo promedio de 2,1 años) presenta un riesgo del 84% de DM1 clínica a los 18 años de edad5.
Aunque estos marcadores serológicos de autoinmunidad pueden aparecer a cualquier edad, rara vez lo hacen antes de los 6 meses de vida16. La incidencia máxima de aparición del primer autoanticuerpo contra los islotes es antes de los 3 años de edad. Después de esta edad, el riesgo de desarrollar autoinmunidad hacia los islotes disminuye. Tanto la edad temprana de seroconversión como la positividad para múltiples autoanticuerpos se consideran los principales factores de riesgo para el desarrollo de DM118,19. En este sentido, se ha demostrado que la progresión a DM1 clínica es más rápida en los niños con positividad de autoanticuerpos contra las células beta antes de los 3 años de edad. Además, Ziegler et al. describieron que la progresión a DM1 a los 10 años de seguimiento, en niños con un solo autoanticuerpo contra los islotes, fue de aproximadamente el 14,5%, mientras que en niños con múltiples autoanticuerpos contra los islotes fue del 69,7%; por su parte, en niños sin marcadores de autoinmunidad contra los islotes, el riesgo de desarrollar DM1 fue de aproximadamente el 0,4%5. Asimismo, los títulos de autoanticuerpos también influyen en el riesgo de progresión; los títulos altos de IAA e IA-2A se asocian con un alto riesgo de progresión en los 5 años posteriores a la aparición del primer autoanticuerpo15.
En la actualidad, los marcadores serológicos de autoinmunidad (IAA/PAA, GADA, IA-2A y ZnT8A) son los que más relevancia tienen para la estratificación del riesgo. La interrelación entre los factores de riesgo (como ser factores genéticos y ambientales, edad, infecciones y los marcadores serológicos) combinada con la definición de factores nuevos y aún desconocidos, ayudará a predecir el desarrollo de la enfermedad.
La pesquisa y estadificación de la DM1 en estadios presintomáticos tiene por objetivos la intervención en protocolos de prevención, como así también la implementación de medidas de cuidado precoces con propósitos clínicos.
El riesgo de desarrollar DM1 es del 0,4% en la población general, mientras que en familiares de primer grado de pacientes con DM1 el riesgo es 15 veces mayor (4-8% según el parentesco padres o hermanos, 25% cuando hay múltiples afectados en la familia y 50-70% en el caso de un gemelo idéntico). Este riesgo en familiares de primer grado determina que esta población sea considerada población de alto riesgo, candidata a estudios de predicción en la que se focalizan los programas de prevención.
El período de mayor sensibilidad, con el más alto VPP para la detección de múltiples autoanticuerpos, es de 3 a 6 años20. De acuerdo con las últimas recomendaciones de la ADA (Apéndice, junio de 2023), en los pacientes con anticuerpos positivos se debe evaluar la disglucemia para pronosticar el tiempo de progresión hacia el desarrollo de la DM clínica y referir al paciente a centros especializados para considerar su inclusión en ensayos clínicos de prevención o intervenciones aprobadas para retardar el desarrollo de la DM121.
En relación a los estudios de pesquisa en la población general, los trabajos muestran que tomadas ambas poblaciones (familiares de primer grado versus población general) la tasa de positividad en la población general es variable, pero más baja que en los familiares de primer grado. Sin embargo, la presencia de autoanticuerpos positivos anti-islotes en ambas poblaciones puede identificar efectivamente a aquellos que desarrollarán DM1. En tres cohortes evaluadas (Finlandia, Alemania y Estados Unidos), la tasa de progresión desde la seroconversión con más de dos autoanticuerpos positivos fue cerca del 44% a 5 años, del 70% a 10 años y del 84% a los 15 años. Esta progresión fue similar en la población de familiares de primer grado considerados de alto riesgo (cohorte alemana) como en las otras dos cohortes de la población general. Lo determinante es el número de autoanticuerpos positivos que marcan el mayor VPP para la progresión a DM1 (cuando se suman dos o más marcadores serológicos de autoinmunidad). Analizadas las tres cohortes, los predictores independientes de progresión fueron la menor edad de seroconversión (menor a 3 años), la presencia del genotipo de riesgo (DR3/DR4-DQ8), el sexo femenino y la positividad para más de tres autoanticuerpos.
A pesar de estos resultados, y del énfasis en la prevención, el costo de los estudios de pesquisa y la falta de programas de predicción en nuestro medio requieren priorizar los esfuerzos en la población de mayor riesgo: familiares de primer grado de pacientes con DM1 que, por otra parte, es la población al alcance del sistema de salud que atiende a las personas con DM.
El otro campo de estudio es la identificación temprana como parte del cuidado clínico. Se ha establecido que el monitoreo de la disglucemia y el seguimiento de individuos de alto riesgo pueden reducir las tasas de CAD en el momento del debut en el estadio 3. Varios estudios muestran la reducción de episodios desde un 25% a un 4-6% en la población con diagnóstico en estadio de prediabetes10. Además de la prevención de la CAD al debut y el menor número de días de internación, se comprobó la asociación del efecto del control glucémico temprano con potencial impacto a largo plazo para reducir la HbA1c, la preservación del péptido C por un período de tiempo más prolongado, un menor número de hipoglucemias y un menor riesgo de complicaciones22. El
TPB es un anticuerpo monoclonal que reconoce específicamente al correceptor CD3 de los linfocitos T y su unión bloquea la función de estas células reduciendo el daño autoinmune. El tratamiento con TPB es una terapia que modifica el curso natural de la DM1 y retrasa la aparición de sus síntomas clínicos.
El desarrollo de TPB tiene como origen el anticuerpo monoclonal murino OKT3, el cual se une específicamente al correceptor CD3 que se expresa en la superficie celular de todas las subpoplaciones de linfocitos T maduros humanos24. En la década de 1980 surgió la idea de que el uso de anticuerpos anti-CD3 podría mejorar situaciones como el rechazo de aloinjertos donde los linfocitos T juegan un rol central. Así, el empleo terapéutico del anticuerpo OKT3 resultó efectivo para el tratamiento del rechazo agudo del aloinjerto renal proveniente de donantes cadavéricos25. De esta manera, OKT3 fue el primer anticuerpo autorizado para uso terapéutico en humanos.
Asimismo, durante la mitad de la década de 1990, se comprobó exitosamente la hipótesis de que la administración de OKT3 prevenía o inducía la remisión de la DM1 en modelos murinos experimentales de la enfermedad por agotamiento de los linfocitos T autorreactivos. En el primer reporte sobre la reversión de la DM1 en un modelo de DM autoinmune (ratón NOD), se observó que OKT3 era más efectivo cuando se lo administraba en el momento de la aparición de la hiperglucemia y no en estadios prediabéticos, sugiriendo que el anticuerpo anti-CD3 actúa sobre las células efectoras presentes durante la aparición de la enfermedad26.
El empleo clínico de OKT3 (anticuerpo monoclonal de la clase IgG2a) fue posteriormente limitado por la aparición de efectos secundarios similares a los de un síndrome gripal, el cual se debía a la interacción cruzada entre OKT3 y el complejo TCR/CD3 en la superficie celular causando que el linfocito T libere citoquinas (p. ej., TNF
TPB, la versión humanizada de OKT3, que mantiene la especificidad por el CD3, pero con cambios de aminoácidos (Ala en las posiciones 234 y 235)27.
Algunos estudios clínicos iniciales con TPB fueron prometedores. La administración de una única dosis elevada de TPB (
El estudio
Se randomizaron 76 personas en relación 1:1 (44 en la rama TPB y 32 en la rama placebo). Se realizó la infusión de TPB a dosis creciente o placebo durante 14 días en un único ciclo de infusión, y posteriormente se efectuaron las evaluaciones glucémicas cada 3 meses y 6 meses.
En cuanto a la eficacia: 1) 19 (43%) de los 44 participantes que recibieron TPB y 23 (72%) de los 32 que recibieron placebo desarrollaron DM1; 2) la mediana de tiempo hasta el diagnóstico fue de 48,4 meses en el grupo TPB y de 24,4 meses en el grupo de placebo (índice de riesgo, 0,41; intervalo de confianza [IC] del 95%, 0,22 a 0,78; p bilateral=0,006); 3) el mayor efecto del tratamiento con TPB se encontró en el primer año.
Dentro de los efectos adversos, se destacó la linfopenia (con un nadir en el día 5 y una resolución en el día 45 posinfusión). Sin embargo, las tasas de infecciones fueron similares en ambas ramas. Otro efecto adverso significativo fue la reacción en el sitio de inyección, y no significativo, fiebre, dolor de cabeza,
Al analizar la eficacia por subgrupos, se identificó que: 1) la presencia de HLA-DR4 y la ausencia de HLA-DR3 se asociaron con respuestas más sólidas al TPB; 2) la respuesta a TPB en comparación con el placebo fue mayor entre los participantes ZnT8A negativos; 3) la respuesta a TPB también fue mayor entre los participantes cuyos niveles de péptido C en la PTOG estaban por debajo de la mediana al inicio.
Los autores del estudio reconocen una serie de limitaciones, entre las que se destacan:
La cohorte fue relativamente pequeña y el poder estimado limitado.
Los participantes eran familiares de pacientes con DM1, y se sabe que estos hallazgos serán aplicables mayormente a personas que no tienen familiares de primer grado con DM1 y que parecen estar en riesgo de DM1.
Aunque reflejó la incidencia conocida de la enfermedad, la población del estudio se compuso en su mayoría de participantes blancos no hispanos.
El fármaco se administró en un solo curso y, aunque la dosificación repetida puede proporcionar beneficios adicionales y atraer a más personas con la enfermedad activa o prolongar el efecto terapéutico, esta estrategia no se probó en este ensayo.
No se evaluó el desarrollo potencial de anticuerpos contra el TPB.
Numerosos estudios en desarrollo en la población de riesgo (familiares de primer grado) muestran resultados prometedores con intervención (TPB) en el estadio 2 de la DM1. La reciente actualización de la ADA recomienda que el uso de TPB podría ser “considerado en individuos seleccionados” de =8 años en estadio 2 de DM1. El manejo y la intervención deben estar a cargo de personal entrenado en esta medicación, así como también de instituciones apropiadas1.
La aprobación por parte de la FDA del empleo de TPB dio lugar a la primera intervención terapéutica que retarda la aparición de los signos clínicos de un desorden autoinmune, la DM1 en este caso. De esta manera, es probable también que los avances en su administración faciliten el desarrollo de tratamientos para inhibir, retardar o prevenir otras condiciones autoinmunes similares a la DM1 en sus mecanismos de acción, como la artritis reumatoidea y la esclerosis múltiple, entre otras.
Cuando las inmunoterapias capaces de detener la progresión de la enfermedad sean aprobadas por las autoridades regulatorias y los costos económicos de los programas de
Por otra parte, otra acción farmacológica del TPB en investigación es la efectividad como protector de la célula beta en pacientes con DM1 de reciente debut. Últimamente se publicó el análisis integrado de los resultados obtenidos de cinco ensayos clínicos que incluyeron 609 pacientes en estadio 3 (375 pacientes que recibieron TPB y 234 pacientes controles)30. El resultado primario del análisis integrado reflejó una mejora significativa en los niveles de péptido C, y posestimulación después de uno o dos ciclos de TPB en el año 1 (aumento promedio 0,08 nmol/L; p<0,0001) y en el año 2 (aumento promedio 0,12 nmol/L; p<0,0001). Asimismo, el resultado del uso de insulina exógena mostró reducciones generales de 0,08 (p=0,0001) y 0,10 unidades/kg/día (p<0,0001) en los años 1 y 2, respectivamente. Este análisis comprobó que los eventos adversos más comunes fueron linfopenia, erupción cutánea y dolor de cabeza, la mayoría de los cuales ocurrió durante y después de las primeras semanas de la administración de TPB y generalmente se resolvieron sin intervención. Por su parte, el estudio de fase 3
Es posible la predicción de la DM1 con un alto VPP en aquellos pacientes con dos o más autoanticuerpos positivos.
La población de riesgo la constituyen los familiares de primer grado de pacientes con DM1, aunque representan el 10% de quienes debutarán con la enfermedad; el 90% restante proviene de la población general.
No hay estudios sobre los costos de predicción de la DM1, considerando que la positividad será del 2 o 3% en familiares de primer grado.
TPB, un anticuerpo monoclonal anti-CD3, es la primera droga aprobada por la FDA para lograr un retraso en la aparición de la DM1 clínica desde la prediabetes tipo 1. Esta aprobación se basó en un solo estudio clínico de fase 2.
No hay estudios de costo-efectividad sobre la utilización de TPB en pacientes identificados en fase 2.
La predicción en familiares de primer grado o en la población general como política de salud pública, no constituyen en la actualidad una recomendación universal. Sin embargo, la población considerada de riesgo para estudios de predicción son los familiares de primer grado de pacientes con DM1.
Sí puede recomendarse la utilización del TPB en casos individuales, cuando estos pacientes sean identifi cados en estadio 2 de prediabetes.