Un nuevo y sorprendente paradigma se ha conformado con la llegada de las “gliflozinas”. Más allá de su acción antihiperglucémica, estos fármacos han impactado centralmente en la terapéutica de las alteraciones cardio-vásculo-reno-metabólicas responsables de las enfermedades más prevalentes que abordamos en la práctica clínica. Los inhibidores del cotransportador sodio glucosa tipo 2 (iSGLT-2) ayudan a controlar y reducir la progresión del daño de órgano blanco.

Las evidencias experimentales y clínicas que confirman las acciones protectoras cardíacas, renales y vasculares han sido abrumadoras en los últimos años. También han surgido otros beneficios inesperados de estas drogas para entidades clínicas diversas. Si bien los mecanismos de acción aún no están totalmente dilucidados, rápidamente se ha ido sumando mayor comprensión en relación al tema.

En la búsqueda de fármacos que mejoren el control glucémico sin incrementar el riesgo cardiovascular, este grupo farmacológico superó ampliamente su expectativa inicial. En prácticamente todos los órganos estudiados se demostró protección. Eso solo puede entenderse si aceptamos que estas drogas tienen como efecto principal la protección del funcionamiento celular y de la integridad de diversos tejidos que constituyen los órganos. Incluso seriamente se piensa, en base a evidencias experimentales, en la prevención primaria de varias enfermedades frecuentes.

En esta Toma de Posición, cuatro de las Sociedades Médicas vinculadas con estas temáticas acordaron plasmar el conocimiento de este esperanzador fenómeno generado por más de 7.500 publicaciones difundidas en los últimos 10 años sobre el beneficio de las “gliflozinas”. Decidimos revisar de manera rigurosa las evidencias experimentales y los múltiples trabajos controlados que muestran sus efectos metabólicos, vasculares, cardíacos, renales y también celulares, incluyendo aspectos no resueltos y advertencias acerca de las precauciones en su uso.

Un coordinador general y uno por cada sociedad, junto con 10 referentes y un revisor externo por cada una de ellas, conformaron un total de 50 profesionales que respondieron las 10 preguntas acordadas sobre los aspectos centrales de estas drogas.

PREGUNTA 1: ¿Cuáles son los mecanismos metabólicos propuestos para la protección vascular, renal y del daño cardiovascular asociado a la enfermedad renal crónica de los iSGLT-2?

Luciana González Paganti (SAN), Cristina Faingold (SAD), Paula Pérez Terns (SAC), José Alfie (SAHA)

Los iSGLT-2 ejercen efectos protectores cardiorrenales a través de una serie de mecanismos posibles. Actúan inicialmente en el riñón, en el túbulo contorneado proximal (TCP), donde inhiben un 30-50% de la reabsorción de glucosa y de sodio, y reducen así los niveles de glucosa plasmática. Sin embargo, la protección cardiorrenal podría responder a mecanismos pleiotrópicos, independiente de los beneficios metabólicos en la diabetes mellitus (DM), ya que la mejoría clínica ocurre tanto en personas con DM y enfermedad renal crónica (ERC) estadios 3 y 4, donde tienen un menor efecto glucosúrico, así como en personas sin DM.

Reducción de la hiperfiltración glomerular e inhibición de la secreción de renina

El efecto sobre la reabsorción de los iSGLT-2 en el TCP genera un incremento de la llegada de sodio a la mácula densa, restaurando el mecanismo alterado de retroalimentación del túbulo glomerular. En consecuencia, revierte el tono de la arteriola aferente de vasodilatación a vasoconstricción¹. La mayor llegada de sodio a la mácula densa también inhibe la secreción de renina por las células yuxtaglomerulares adyacentes², lo cual dilata la arteriola eferente. La combinación de vasoconstricción aferente con dilatación eferente reduce la presión intraglomerular y la hiperfiltración.

Activación de las señales de deprivación de energía celular y autofagia, e inhibición de los mecanismos inflamatorios

Los iSGLT-2 bloquean la reabsorción de glucosa desde el lado luminal de las células del TCP renal, con reducción de la glucosa intracelular, disminuyendo la absorción de glucosa hacia la sangre por parte de los GLUT-2. A nivel cardíaco, los GLUT-1 y GLUT-4 que contienen los miocitos, pueden bloquearse por interacción directa intracelular de los iSGLT-2 y contribuir a una menor entrada de glucosa a la célula. La caída de glucosa intracelular activa a la AMPK (adenosine monophosphate activated protein kinase, proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina), la cual fosforila las proteínas que inhiben la señalización de mTORC1 (mammalian target of rapamycin 1, diana de rapamicina en células de mamífero). Actuando a semejanza de la deprivación energética, los iSGLT-2 activan las SIRTs (sirtuinas) y el PGC1-α (peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator 1-α, coactivador gamma 1-alfa activado por el proliferador de peroxisomas), y estimulan así la autofagia mejorando el funcionamiento celular, como se desarrollará más adelante³.

El aumento de eritropoyetina por la iSGLT-2 es un marcador de la activación de las vías de señalización de deprivación de nutrientes. Alternativamente, la interacción directa de los iSGLT-2 con SIRT1 (sirtuin 1) participa de la activación del HIF-2α (hipoxia inducible factor-2α), contribuyendo al aumento en la producción de eritropoyetina. En promedio, el hematocrito aumenta entre 2 y 4%, y varía de manera inversa con el grado de disfunción renal. El aumento del hematocrito contrarresta la contracción de volumen plasmático inicial derivada de la diuresis osmótica y de la natriuresis⁴.

Se postula que los iSGLT-2 modifican la programación celular, desde el programa de defensa propio de la DM hacia el programa de latencia que remeda al estado de hibernación, en el cual el organismo almacena combustible, inhibe la tasa metabólica y reduce la secreción de insulina. La disminución de la insulinemia junto con el aumento del glucagón activa la lipólisis, oxidación de ácidos grasos, aumentando la producción de cuerpos cetónicos. Los cuerpos cetónicos son un supercombustible que genera ATP (adenosine triphosphate, adenosín trifosfato) de manera más eficiente que la glucosa o los ácidos grasos libres, lo cual representa un cambio fundamental del metabolismo energético de los tejidos, incluyendo al corazón y los riñones disfuncionales⁵.

Entre los mediadores del programa de latencia se encuentran el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 21, la activación de FOXO 1 (forkhead box protein O1), AMPK y el gen supresor de tumores p53. Este último promueve la detención del ciclo celular, reprime la transcripción de GLUT-1 y GLUT-4, disminuye la glucólisis, promueve la gluconeogénesis y activa la autofagia. El p53 es cofactor de PGC-1α en la activación de PPAR-γ (peroxisome proliferatoractivated receptor γ, receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas). La activación de los PPAR-α induce la autofagia y la expresión de FGF213.

Inhibición de la actividad del intercambiador Na⁺/H⁺ en los cardiomiocitos

La activación del intercambiador Na⁺/H⁺ (NHE) conduce a la sobrecarga de Ca intracelular promoviendo el desarrollo de hipertrofia cardíaca, fibrosis y disfunción contráctil. A pesar de que los SGLT-2 no son detectables en cardiomiocitos, su inhibición reduce la actividad del cotransportador NHE tipo 1 en cardiomiocitos humanos en grado comparable al cariporide, contribuyendo a su mecanismo cardioprotector⁶.

Reducción del estrés oxidativo, inflamación y fibrosis

Los iSGLT-2 disminuyen los marcadores inflamatorios circulantes y su expresión en tejidos. El aumento de la proporción intracelular AMP/ATP (adenosín monofostato/ adenosín trifosfato) activa la señalización de AMPK/NOS (AMP-activated protein kinase/nitric oxide synthetase, proteína cinasa activada por AMP/óxido nítrico sintetasa) y aumenta el óxido nítrico (ON). La activación de AMPK favorece la actividad de la NOS, e inhibe la activación de Rac1 y la translocación a la membrana de Rac1 y p47phox, disminuyendo la actividad de NADPH (nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato) oxidasa y la producción de superóxido, atenuando la inflamación. Todo ello aumenta la biodisponibilidad de tetrahidrobiopterina, cofactor clave para el acoplamiento de NOS. La hiperglucemia estimula la señalización TGF-β/Smad y la inhibición de la actividad de AMPKα, y aumenta en la secreción de colágeno por los fibroblastos, lo cual es revertido por los iSGLT2. Los iSGLT-2 disminuyen el número de células M1 proinflamatorias y aumentan las M2, con acción antiinflamatoria^7,8.

Hay una clara inhibición del sistema nervioso simpático que podría ser mediado por la disminución de la insulinemia y el aumento de los cuerpos cetónicos⁹.

Disminución de la presión arterial

El efecto en la presión arterial (PA) puede atribuirse a natriuresis o a una leve disminución del peso. Los efectos pleiotrópicos sobre la actividad neurohormonal, la rigidez arterial y la función endotelial podrían contribuir^10,11. Los iSGLT-2 mejoran la rigidez arterial, reducen la actividad del sistema simpático que aumenta debido a la hiperglucemia y la hiperinsulinemia, mejoran el ritmo circadiano y la variabilidad de la PA, suprimen el sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA), reducen el estrés oxidativo y mejoran la disfunción endotelial. La disminución de la PA reportada por los trabajos controlados randomizados, como en los de la vida real, fue entre 3-5 mmHg en la PA sistólica y de ~2 mmHg en la PA diastólica. Se debe tener en cuenta que, con los tratamientos antihipertensivos basales, la mayoría de los pacientes tenía valores normales de PA al ingreso a los estudios y no todos eran hipertensos.

PREGUNTA 2: ¿Qué mecanismos de protección vascular de los iSGLT-2 tienen evidencia experimental?

Ezequiel J. Zaidel (SAC), Ernesto A. Aiello (SAHA), Diego H. Rigo (SAN), Pablo Arias (SAD)

Se realizó una revisión de la bibliografía existente sobre la protección vascular de los iSGLT-2. Los resultados se agruparon en función del lecho vascular evaluado y las acciones farmacológicas a nivel endotelial y del músculo liso. También se analizaron los efectos indirectos y los potenciales efectos directos.

Acciones farmacológicas a nivel vascular de los iSGLT-2

Una revisión sistemática de ensayos preclínicos⁹ halló 18 estudios de modelos animales y 9 estudios in vitro. Los mismos sugieren que los iSGLT-2 provocan beneficios cardiovasculares off-target al modular la activación de células endoteliales (CE) vasculares y mejorar la disfunción endotelial. Los estudios ex vivo e in vitro respaldan un posible efecto de clase de los iSGLT-2. Se observaron también efectos antiinflamatorios vasculares independientes de su efecto hipoglucemiante. Dicho metanálisis no dilucida entre un efecto directo a nivel endotelial o del músculo liso, o si los efectos son secundarios. Otro trabajo realizado en células de cordón umbilical humanas ex vivo confirmó un efecto sobre CE¹⁰ que podría suponer que existan SGLT-2 en las CE humanas, o que los iSGLT-2 se unan a otros sitios celulares, o ambas. En función de ello, una de las posibles dianas evaluadas es el intercambiador sodio/hidrógeno (NHE) implicado en la patogénesis de diversas enfermedades cardiovasculares. La inhibición del NHE por iSGLT-2 podría ser protectora en diversas patologías cardiovasculares.

Se ha demostrado vasodilatación de las arterias coronarias de corazón aislado luego de 30 minutos de tratamiento con empagliflozina y canaglifozina¹¹. Dado que el bloqueo del NHE endotelial, con el antagonista específico cariporide, revierte el aumento del calcio intracelular, la expresión reducida de la óxido nítrico sintasa endotelial (endothelial nitric oxide synthase, eNOS) y la producción reducida de ON de las CE, la vasodilatación coronaria inducida por los iSGLT-2 podría estar relacionada con el bloqueo del NHE. Otros estudios demostraron que los iSGLT-2 inhiben el NHE con el consecuente incremento de ON. A nivel renal, se observó un efecto en los NHE3 directamente a nivel tubular^12,13.

Presencia de SGLT-2 a nivel vascular y potenciales efectos directos

Diversos investigadores han propuesto que los beneficios observados en los ensayos clínicos podrían atribuirse a efectos directos. En dicho sentido, una revisión sistemática publicada recientemente¹⁴ resume la existencia de SGLT-2 en diferentes células vasculares. La expresión de SGLT-2 se detecta en cultivos de CE humanas del cordón umbilical, de la aorta y de la arteria coronaria humana. Los transportadores parecen funcionales^15,16. En modelos animales se detectó SGLT-2 funcional en endotelio coronario, periférico y aórtico^17,18.

En las células del músculo liso vascular murinas¹⁹ y humanas²⁰ también se comprobó la presencia de SGLT-2

• Interpretación de los resultados. Los iSGLT-2 producen protección vascular.

371. doi:10.1177/1074248418763808

2019;39(8):1614-1628. doi:10.1161/ATVBAHA.119.312659.

PREGUNTA 3: ¿Qué mecanismos de protección renal de los iSGLT-2 tienen evidencia experimental?

Joaquín González (SAD), Carlos Buso (SAC),

Luis María Pupi (SAHA), Marcelo Orías (SAN)

En condiciones normales, la glucosuria es nula debido a la acción de los SGLT, cuyo mecanismo de acción es captar glucosa y sodio del extracelular, y liberarlos en el intracelular en una proporción 1:1. Existen transportadores SGLT-1 y SGLT-2. Los SGLT-2 se ubican en el segmento S1 del TCP y son responsables de aproximadamente el 90% de la reabsorción renal de glucosa, mientras que los SGLT-1 se ubican más distales en segmento S2/S3 del TCP y reabsorben ~del 10% restante de la glucosa filtrada¹.

A mayores niveles glucémicos, aumenta la cantidad de glucosa filtrada y, consecuentemente, la tasa de reabsorción se incrementa progresivamente hasta un cierto punto conocido como capacidad máxima de reabsorción de glucosa (Tmáx). En la DM se da una respuesta adaptativa, incrementándose la Tmáx como consecuencia de la estimulación del SGLT-2, que aumentan su expresión más de tres veces, por lo tanto se incrementa la capacidad renal de reabsorción de sodio y glucosa^2,3.

En el aparato yuxtaglomerular, las células de la mácula densa liberan ATP al intersticio de manera proporcional a la concentración de (cloruro de sodio, CLNa). La adenosina derivada del ATP es mediadora de la regulación de la retroalimentación tubuloglomerular. La reducción del sodio en el túbulo contorneado distal (TCD) producida por el aumento de SGLT-2 en pacientes con DM reduce la liberación de adenosina y consecuentemente se dilata la arteriola aferente, aumentando la presión intraglomerular y generándose hiperfiltración. Los iSGLT-2, al aumentar la llegada de sodio al TCD, reducen la liberación de adenosina, se contrae la arteriola aferente y de esta manera se corrige la hiperfiltración⁴. Así, el aumento del aporte de sodio al TCD, como resultado del bloqueo SGLT-2, contrarresta la hiperfiltración y la hipertensión glomerular, características de la DM⁵. El bloqueo SGLT-2 produce vasoconstricción aferente con disminución de la presión intraglomerular y caída del filtrado glomerular (FG) de 4-6 ml/min/1,73m^{2 6}. Debemos destacar que a pesar de la caída inicial del FG, los fenómenos hemodinámicos resultan en disminución en la albuminuria y una atenuación en la progresión de la enfermedad renal en el seguimiento según se desarrollará más adelante.

Los iSGLT-2 poseen efecto uricosúrico a través de su acción sobre la isoforma b del transportador SLC2A9⁷. Además, los iSGLT-2 favorecen la uricosuria por aumento de la expresión de GLUT9 y por efectos indirectos en la acción de URAT1 (renal urate anion transporter 1, transportador renal de anión urato 1)⁸.

En humanos se demostró la presencia de SGLT-1 en la mácula densa. En modelos animales el aumento del aporte de glucosa tubular es censado por SGLT-1, el cual aumenta la expresión de NOS1, incrementando el ON y provocando así la dilatación de la arteriola aferente⁹.

La reducción en el FG también disminuye el transporte tubular y la consecuente demanda metabólica, lo que permite mejorar la oxigenación cortical renal. A su vez, el bloqueo SGLT-2 desplaza la reabsorción de sodio y glucosa a la médula renal, lo cual induce aumento del consumo de oxígeno medular, favoreciendo la liberación del factor inducible por hipoxia (HIF-1 y HIF-2) que provocan el aumento de la eritropoyetina, lo que mejora la oxigenación cortical y también del resto de los tejidos¹⁰.

En orina de modelos murinos con DM, se observa un índice lactato/piruvato que refleja un aumento de la glucólisis mitocondrial, especialmente a nivel del TCP. Esto revierte con el uso de iSGLT-2, dado que favorece una distribución más uniforme de la carga metabólica entre corteza y médula renal¹¹.

En animales diabéticos, se pierde el balance entre los procesos de fisión y fusión mitocondrial que se asocian a alteraciones en la función de las mitocondrias. El proceso suele generar la pérdida de integridad de la membrana de la organela y fragmentación mitocondrial. Los procesos de fusión mitocondrial dependen de la mitofusina 1 o 2, de una proteína llamada Opa1, de la generación de ROS (reactive oxygen species, especies reactivas de oxígeno) y de TGF-β, los cuales modifican su expresión en DM condicionando apoptosis celular. Estudios con diferentes iSGLT-2 mostraron restaurar la expresión de estos mediadores disminuyendo el proceso de apoptosis celular¹².

La menor reabsorción de sodio y glucosa por iSGLT-2 en el TCP reduce la actividad ATPasa y la conversión de ATP a ADP (adenosín difosfato). Como observamos, hay menores concentraciones de glucosa intracelular que activan la AMPK, que fosforila las proteínas reguladoras que inhiben la señalización de mTORC1. La supresión de mTORC1 reduce la expresión de mediadores inflamatorios, la glucólisis y, consecuentemente, la injuria renal¹³.

PREGUNTA 4: ¿Qué mecanismos de protección cardiovascular con los iSGLT-2 tienen evidencia experimental?

Nicolás Renna (SAHA), Enrique Fairman (SAC), Carlos Castellaro (SAN)

La evidencia del beneficio de los iSGLT-2 en los pacientes con insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección (FEY) reducida o preservada, y con o sin DM, es definitiva. La pregunta es a través de qué mecanismos se produce este beneficio. En otras secciones se plantearon mecanismos a nivel vascular, renal y sistémico, por lo cual aquí nos centraremos específicamente en los efectos cardíacos.

PREGUNTA 5: ¿Qué mecanismos de protección vascular con los iSGLT-2 tienen evidencia clínica? ¿Qué eventos vasculares reducen?

Alejandro De Cerchio (SAHA), Gustavo Lavenia(SAN), Fabiana Vázquez (SAD), Ezequiel Forte (SAC)

La evidencia clínica de protección vascular de los iSGLT-2 se centran sobre tres mecanismos que se asocian con lesión: 1) reducción de la PA; 2) mejoría de la función endotelial; 3) disminución de la rigidez arterial.

¿Qué eventos vasculares reducen?

Como ya se refirió, los iSGLT-2 demostraron -en ensayos clínicos aleatorizados, metanálisis y estudios de vida real¹¹- reducir el compuesto de internaciones hospitalarias por IC y la mortalidad cardiovascular (CV) en pacientes con IC y/o DM, así como enlentecer la progresión a ERC en pacientes con y sin DM y/o ERC. El efecto sobre la ECV aterosclerótica es más heterogéneo. Empagliflozina demostró reducción de eventos cardiovasculares adversos mayores (major adverse cardiovascular events, MACE3), mortalidad CV y por todas las causas en prevención secundaria; canagliflozina reducción de MACE3, pero no de mortalidad CV en prevención primaria y secundaria; y dapagliflozina no demostró reducción de MACE3 ni de mortalidad CV en prevención primaria, pero sí en pacientes con ECV establecida¹². Ninguno encontró beneficios específicos sobre el infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular. Sin embargo, algunos estudios preclínicos¹³ y estudios clínicos de casos control y de cohorte¹⁴ parecen mostrar una menor incidencia de demencia vascular en personas con DM tratadas con iSGLT-2 comparados con placebo.

PREGUNTA 6: ¿Qué mecanismos de protección renal con los iSGLT-2 tienen evidencia clínica? ¿Qué eventos renales reducen?

Florencia Aranguren (SAD), Diego Márquez (SAHA), Ramiro Sánchez (SAC), Hernán Trimarchi (SAN)

Mecanismos de protección renal de los iSGLT-2

Según ya se describió, los iSGLT-2 logran detener el círculo vicioso de daño renal autoperpetuado, disminuyendo la hipertensión intraglomerular, la desdiferenciación podocitaria, la apoptosis tubular, y la activación local y a distancia de las vías inflamatorias¹.

En la Pregunta 3, se describen los mecanismos que median esta protección. La reversión de la hiperfiltración en la práctica clínica se suele acompañar de menor albuminuria. Los cambios de la hemodinamia renal suelen traer aparejado una caída inicial del FG, que en la mayoría de los casos es menor al 10% y en raras ocasiones es mayor al 30%. Lejos de ser un efecto deletéreo o peligroso, esta caída del FG, que tiene lugar generalmente en las primeras 4 semanas del inicio del tratamiento, indica beneficio ya que al reducir la hiperfiltración compensatoria responsable de la injuria en las unidades nefronales funcionantes, el riesgo de progresión disminuye^1,2.

Además de los mecanismos comentados, otro factor determinante en la protección renal como resultado de la inhibición de la reabsorción de glucosa a través del TCP, es la atenuación del estrés oxidativo, de las vías inflamatorias y de la fibrosis tubular que desencadena la alta carga de glucosa al ingresar a las células tubulares³. Existen además beneficios antinflamatorios derivados del cambio del sustrato energético, mediante la disminución de la adiposidad órgano específica, y también la disminución del ácido úrico, secundaria a la uricosuria⁴.

La inhibición SGLT-2 también mejora la oxigenación del TCP por el menor transporte de solutos y consecuentemente menor consumo de oxígeno y menor hipoxia. El aumento compensatorio de la reabsorción de solutos en la nefrona distal conduce a hipoxia y liberación del HIF, con el consiguiente aumento de la eritropoyetina, y del hematocrito. Vimos también cómo varias líneas de investigación asocian estos procesos con el aumento de la autofagia como mecanismo de protección².

También se detallaron modificaciones a nivel de genes relacionados con la inflamación y la fibrosis celular, lo que prueba que los iSGLT-2 indirectamente son capaces de generar cambios a nivel epigenético^2,5.

Describiremos los resultados de los estudios randomizados y doble ciego realizados que tuvieron objetivo primario los eventos renales (Tabla).

El estudio CREDENCE con canagliflozina demostró una reducción en el riesgo de falla renal y de los eventos CV (se desarrollarán en la próxima pregunta) en pacientes con ERC establecida. Se incluyeron pacientes con un FG entre 30 y 90 ml/min/1,73 m² y albuminuria entre 300 y 5000 mg/g, que estuvieran bajo tratamiento con inhibidores del SRAA. El estudio se interrumpió prematuramente por haber alcanzado los objetivos de eficacia antes de lo previsto, ya que demostró una reducción del riesgo relativo del 30% para el compuesto primario renalCV. La reducción del evento compuesto renal fue del 34% y la de ingreso a diálisis o trasplante renal del 32%. Además, se observó una reducción de MACE compuesto CV del 20% y de la hospitalización por IC del 39%⁶.

Por su parte, el estudio DAPA-CKD⁷ con objetivo primario renal incluyó pacientes con ERC de base y consolidó la evidencia de protección renal en esta población. En este caso cabe resaltar que se incluyeron pacientes con y sin DM2 (32,5%). El promedio de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) fue de 43±12 ml/min/1,73 m². El estudio incluyó pacientes con una TFGe <75 ml/min/1,73 m² y una relación albuminuria/creatininuria (RAC) entre 200 a 5000, y extendió los beneficios renales de la dapagliflozina a pacientes con ERC avanzada ya que fueron incluidos aquellos con TFGe >de 25 ml/min/1,73m². Los resultados mostraron beneficios renales estadísticamente significativos independientemente de la presencia de DM2, ampliando la protección renal a otras etiologías como glomerulopatías, nefropatía isquémica o hipertensiva. Como se observa en la tabla, el objetivo primario compuesto renal CV se redujo un 39% con el uso de dapagliflozina, mientras que el compuesto renal disminuyó un 44%.

El estudio EMPA-KIDNEY incluyó 6609 pacientes con ERC con y sin DM, con una TFGe entre 45 y 90 ml/min/1.73 m², una albuminuria ≥200 mg/g o bien una TFGe entre 20 y 45 ml/min/1,73 m², sin albuminuria. El promedio de TFGe en la pobla-ción del estudio fue más baja que en el anterior 37±14 ml/min/1,73 m2. Al igual que en el estudio DAPA-CKD, no se incluyeron pacientes con DM1, poliquistosis y con tratamientos inmunológicos, aunque a diferencia que en el estudio DAPA-CKD, se incluyeron pacientes con dosis medias de cor-ticoides. El objetivo primario fue un compuesto definido como enfermedad renal avanzada, una TFGe <10 ml/min/1,73 m2 en forma sostenida, o una disminución ≥40% del filtrado de base, o la muerte renal o CV. El resultado del objetivo pri-mario evidenció una reducción del 28% (HR 0,72; IC 95% 0,64-0,82; p<0,001) que se mantuvo inde-pendientemente de la presencia de DM o no DM8. Ambos estudios tuvieron como objetivo secun dario eventos CV, y a diferencia de lo encontrado en el estudio DAPA-CKD, en el estudio EMPA-KIDNEY no se vio reducción significativa de estos eventos, probablemente por tratarse de poblacio-nes distintas, dado que los pacientes de este úl-timo tenían TFGe más bajas y menor albuminuria. La próxima pregunta mostrará más detalles. Cabe destacar los beneficios consistentes de pro-tección renal con estas drogas también en pacientes sin DM, dependientes de mecanismos beneficiosos no asociados a glucosuria, para pacientes con ERC asociada a patologías que presenten hiperfiltración, hipertensión glomerular y/o albuminuria.En resumen, los inhibidores de SGLT-2 eviden-ciaron consistencia en los resultados de nefropro-tección en pacientes con y sin DM.

* Falla renal, duplicación de creatinina, muerte renal o CV.

# Falla renal, duplicación de creatinina, muerte de causa renal.

‡ Ingreso a diálisis o trasplante.

Tabla: Resultados de los estudios randomizados y doble ciego.

BIBLIOGRAFÍA

PREGUNTA 7: ¿Qué mecanismos de protección cardiovascular con los iSGLT-2 tienen evidencia clínica en pacientes con enfermedad renal crónica?

Daniel Piskorz (SAHA), Leonardo Sivak (SAN), Diego Wappner (SAD), Hugo Sanabria (SAC)

Existe una fuerte relación entre el daño renal y la enfermedad CV en las enfermedades cardiometabólicas¹. Entre los potenciales mecanismos de beneficio de los iSGLT2, se mencionan sus efectos sobre las cargas hemodinámicas, tanto pre como poscarga, producto de sus efectos natriuréticos, diuresis osmótica, descenso de la PA, mejoría de la función endotelial y la rigidez arterial².

Como se verá en el punto siguiente, se sugieren beneficios sobre el metabolismo y la bioenergética cardíaca, desviando el metabolismo hacia la oxidación de cuerpos cetónicos. Otros mecanismos podrían ser la inhibición del NHE, con reducción del calcio miocitario y mejoría de la función contráctil y mitocondrial, reducción de la producción de citoquinas inflamatorias, y reducción del tejido adiposo epicárdico y el remodelado reverso del corazón^3,4.

¿Qué eventos cardíacos reducen los iSGLT-2?

La corrección de los factores clásicos de riesgo CV como la hipertensión, DM y dislipidemia no ha neutralizado el impacto que la ERC tiene sobre el riesgo CV. Tres grandes ensayos de resultados cardiovasculares (CREDENCE, DAPA-CKD y EMPAKIDNEY) aportaron amplia evidencia sobre los beneficios de los iSGLT-2 en la población de pacientes con ERC, con y sin DM^5,6. Estos estudios incluyeron pacientes con distintos niveles de TFGe y albuminuria. En la evaluación de los puntos finales primarios, se observó una reducción significativa en el punto final primario compuesto (disminución sostenida en la TFGe, enfermedad renal terminal o muerte por causas renales o CV). Con relación a los puntos finales cardiovasculares secundarios, se detectó en su conjunto una reducción del resultado compuesto de muerte CV o internación por IC, con excepción de EMPA-KIDNEY, que no mostró un efecto estadísticamente significativo sobre la hospitalización por IC o muerte CV (4,0 % frente a 4,6 %), o muerte por cualquier causa (4,5% frente a 5,1%).

La reducción del riesgo relativo para el resultado compuesto primario y secundario en esta población de pacientes fue consistente en participantes con DM y en los que no tenían DM, así como también a distintos niveles de TFGe.

Los puntos finales primarios y secundarios en individuos con ERC, con y sin DM, se sintetizan en la Tabla 1.

ISGLT-2 en ERC con IC

Los beneficios de los iSGLT-2 en la población de pacientes con IC, tanto con FEY disminuida como preservada, fueron consistentes en el subgrupo de pacientes con ERC^11,12. Se observó una reducción de muerte CV o empeoramiento de IC en el subgrupo de pacientes con ERC, tanto en los ensayos clínicos que evaluaron empagliflozina como dapagliflozina, con una aparente atenuación en la caída del riesgo cuando las TFGe son más bajas (Tabla 2).

De igual forma, el beneficio de los iSGLT-2 fue consistente a través de subgrupos con diferentes niveles de albuminuria, con una mayor reducción absoluta de eventos en los pacientes y mayor albuminuria respecto de aquellos con niveles normales¹³. Estos beneficios CV se extendieron en pacientes con IC independientemente de la presencia de DM.

Con respecto a la muerte CV o empeoramiento de la IC, los puntos finales se muestran en la Tabla 2.

Un metanálisis y metarregresión reciente sobre la evaluación de los factores que influyen en la mejoría de la IC de los pacientes tratados con iSGLT-2, se comprobó que de los parámetros clínicos evaluados como potenciales responsables, el único que se asoció de manera significativa fue la estabilización, durante el tiempo de tratamiento, en la declinación de la función renal; por cada 1 ml/min/1,73 m² de conservación de la TFGe se redujo 14% el riesgo de episodios de IC, comparado con placebo¹⁸.

Tabla 1: Puntos finales primarios y secundarios en pacientes con enfermedad renal crónica, con y sin diabetes mellitus.

Tabla 2: Puntos finales de muerte o empeoramiento de insuficiencia cardíaca en pacientes con y sin diabetes mellitus.

PREGUNTA 8: ¿Qué otras acciones sobre las vías celulares y mitocondriales contribuyen a la protección tisular de los iSGLT-2? Datos experimentales e información clínica en distintos órganos

Walter Manucha (SAC), León Ferder (SAN), Alicia Jawerbaum (SAD), Marcelo Choi (SAHA)

Sumado a las acciones clásicas de los iSGLT-2 cada vez más estudios demuestran que los iSGLT-2 producen variados efectos en diferentes tipos celulares y órganos mediante la activación de distintas vías de señalización, que contribuyen a sus efectos benéficos.

Como ya observamos a nivel renal y vascular, se conoce que también sobre el corazón los iSGLT-2 modulan las concentraciones citosólicas de Na⁺ y Ca2⁺ al inhibir el NHE y promover un estado similar al ayuno con una mayor producción de cetonas, un sustrato adecuado para la IC y que induce la producción de la SIRT 1^1,2. Tanto SIRT 1 como la activación de AMPK inducida por los iSGLT-2 activan a PGC1α, generando un eje clave en la modulación de la oxidación de ácidos grasos, la utilización de cetonas y la función mitocondrial, resultando en la reducción del estrés oxidativo, inflamación y fibrosis^1,3. A nivel mitocondrial, los iSGLT-2 inhiben mecanismos de fisión y estimulan a la SIRT 3, lo que modula las comunicaciones entre beclina 1 (autofagia) y toll like receptor 9 (TLR9) (inmunidad innata). Como resultado, se mejora la tasa de respiración mitocondrial al reducir el estrés oxidativo, la apoptosis y la señalización del inflamasoma, lo que en su conjunto protege contra la lesión cardíaca^3,4. También se ha demostrado, a nivel experimental, que luego de un infarto de miocardio, dapagliflozina se asoció a un aumento de los niveles de la citocina antiinflamatoria interleucina 10 (IL10) y fue capaz de reducir la síntesis de colágeno al estimular los macrófagos antiinflamatorios (M2) vía STAT3, lo que consecuentemente inhibe la diferenciación de miofibroblastos⁵. La reducción del estrés oxidativo provocada por los iSGLT-2 se ejerce a través de varios mecanismos que incluyen no solo la mejora en la homeostasis de la glucosa, sino también por reducción en la expresión de NADP(H) oxidasa, la generación de productos avanzados de glicación (AGE) y supresión del eje AGE/RAGE (advanced glycation products/ advanced glycation product receptors, productos de glicación avanzados/receptores de productos de glicación avanzados)⁶. En este sentido, se ha demostrado que empagliflozina disminuye los marcadores del estrés oxidativo, tanto en aorta de ratones diabéticos como en las mitocondrias de las células endoteliales cardíacas^7,8.

A nivel vascular, los canales de potasio Kv cumplen un rol destacado en términos de reactividad. Al respecto, se ha demostrado que dapagliflozina promueve un efecto vasodilatador a través de la activación de dichos canales vía la PKG (proteína quinasa G), efecto que fue independiente de otros canales de K⁺, canales de Ca2⁺, Ca2⁺ intracelular y del endotelio⁹.

Por otro lado, en tejido adiposo, los iSGLT-2 ejercen múltiples acciones que promueven un fenotipo saludable con una reducción de la secreción de adipocinas inflamatorias, como leptina, y mayor secreción de adiponectina¹⁰. Tanto la adiponectina como la inducción de polarización de macrófagos hacia el fenotipo M2, conducen al pardeamiento de adipocitos y a una mayor actividad de BAT (brown fatty tissue, tejido graso marrón), lo cual promueve una mayor utilización de sustratos lipídicos en un contexto en el que se atenúan los efectos inflamatorios y lipotóxicos^10,11. También en tejido adiposo los iSGLT-2 activan la vía AMPK/SIRT 1/PGC1α en vinculación a cambios en la morfología y la función mitocondrial¹². Adicionalmente, los iSGLT-2 tienen acciones sobre el tejido adiposo epicárdico reduciendo su masa y, por ende, también el proceso inflamatorio miocárdico¹.

Por otro lado, los efectos sobre el sistema nervioso simpático resultan controversiales. Algunos autores han descripto un efecto inhibitorio de los iSGLT-2 sobre el sistema simpático, mientras que otros encontraron que los iSGLT-2 incrementan la actividad simpática central conduciendo a efectos pleiotrópicos vinculados a la lipólisis en adipocitos y reducción de la insulinorresistencia^13,14.

En el hígado, los iSGLT-2 incrementan la síntesis de FGF21, lo que incrementa la oxidación lipídica y previene la activación del inflamasoma NLRP3 y consecuente piroptosis, lo cual se vincula al aumento de la insulinosensibilidad y pardeamiento de los adipocitos^11,15.

A nivel pancreático, los iSGLT-2 protegen del daño al inhibir la activación del inflamasoma NLRP3, resultando controversial su efecto directo sobre las células α pancreáticas por conducir a una mayor secreción de glucagón y consecuente incremento de la gluconeogénesis hepática^16,17.

Ya vimos cómo en el riñón, los iSGLT-2 ejercen efectos celulares y mitocondriales que contribuirían a la mejora de su función. A través de la activación del eje SIRT 1/AMPK/PGC1α contribuyen a reducir la fibrosis glomerular, hipoxia, estrés oxidativo e inflamación en este órgano^18,19. Cobra relevancia a este nivel, la acción inhibidora de mTORC1, que podría ser secundaria a los mayores niveles de cuerpos cetónicos, y que se asocia tanto a la función de autofagia vinculada a la reducción del estrés del retículo endoplásmico y oxidativo, como a la prevención de la injuria de células endoteliales y podocitos¹⁸. Asimismo, los iSGLT-2 contribuyen a reducir la fibrosis renal a través de la regulación de factores profibróticos como factor de crecimiento fibroblástico-β (TGFβ), y mediante mecanismos vinculados a la regulación de procesos de autofagia y activación de la vía PPARα y consecuente oxidación de ácidos grasos^20,21. Otro efecto beneficioso a nivel tubular es la pérdida de ácido úrico, posiblemente atribuido a la alteración de la actividad de su transporte inducida por la glucosuria²².

Los efectos pleiotrópicos de los iSGLT-2 sobre las distintas vías de señalización celular y mitocondriales en diferentes órganos y tejidos se evidencian en estudios de metabolómica, y estos podrían acompañarse de cambios epigenéticos que requieren aún mayor evidencia^23,24.

Conceptualmente se destaca que, sumado a los efectos protectores descritos en otras preguntas, los iSLGT-2 actuarían en distintos órganos blancos previniendo su injuria a través de la mejora en el balance entre el consumo de oxígeno y la energía producida. Los efectos a nivel mitocondrial, el menor estrés oxidativo, así como la protección celular resultan determinantes claves de esta estrategia.

Guerrero-Mauvecin J, Goma-Garces E, Fernández-Fernández B, et al. Epigenetic modifiers as potential therapeutic targets in diabetic kidney disease. Int J Mol Sci 2020;21.

PREGUNTA 9: ¿Qué cuestiones no están resueltas o tienen contrastes con los iSGLT-2? ¿Barreras para su uso y estrategias para salvarlas?

Martín Salazar (SAHA), Enrique Dorado (SAN), Guillermo D Marziani (SAD), Emiliano Salmeri (SAC)

Los resultados de los estudios renales DAPACKD¹ y EMPA-KIDNEY², que incluyeron como objetivos primarios en pacientes con y sin DM, demostraron beneficios en los grupos tratados. Sin embargo, como se comentó previamente, excluyeron pacientes que tal vez también podrían beneficiarse: DM1, poliquistosis renal, aquellos que recibieron tratamiento inmunosupresor tres meses antes del enrolamiento; en el estudio DAPA-CKD, también pacientes con nefritis lúpica y vasculitis asociadas a ANCA.

La cetoacidosis euglucémica es una complicación potencialmente grave asociada a estas drogas, de baja incidencia y limitada principalmente a los pacientes con DM1 y DM2 con comorbilidades con insulinopenia absoluta o relativa. Los ensayos DEPICT³ y EASE⁴ reportaron una incidencia de aproximadamente un 4% en el grupo tratado probablemente dosis-dependiente versus 2-3% en el grupo control.

Las infecciones genitales representan el efecto adverso más frecuente⁵. A pesar de la significación estadística, habitualmente son leves y no contraindican el reinicio del fármaco, pero en poblaciones específicas (pacientes con tratamiento inmunosupresor, con vía urinaria obstruida o con sondas, entre otros) se debe evaluar el riesgo/beneficio por la probabilidad de ocurrencia de infecciones severas (fascitis necrotizante del periné)⁶.

Se pueden utilizar con cuidado extremo en pacientes con riesgo de amputaciones (neuropatía severa, artropatía y enfermedad vascular periférica), debiendo monitorear la aparición de lesiones ulceradas en los miembros inferiores⁷.

El nivel de TFGe con el cual se acepta que se puede iniciar los iSGLT-2 es de >25 ml/min/1,73 m² 8 o >20 ml/min/1,73 m^{2 9}, pudiendo continuar su uso por debajo de estos valores. Esto constituye parte de las recomendaciones actuales. El estudio EMPAKIDNEY evaluó durante el seguimiento más de 200 pacientes con FGe <20 ml/min/1,73 m² y demostró evidencia indirecta que sugiere el uso de estas drogas en casos seleccionados. El estudio RENAL LIFECYCLE (NCT05374291)¹⁰ permitirá explorar los beneficios renal y cardiovascular en pacientes con FGe <25 ml/min/1.73 m², en incidentes en diálisis (>3 meses) y en trasplantados renales con FGe ≤45 ml/min/173 m² (> 6 meses del trasplante).

Las Guías Europeas (2021)¹¹ y las Americanas (2022)¹² recomiendan el uso de iSGLT-2 en pacientes con IC. Un punto para definir es el lugar de estas drogas luego de un infarto agudo de miocardio. Actualmente ensayos clínicos con empagliflozina (NCT04509674)¹⁰ y con dapagliflozina (NCT04564742)¹⁰ están en curso con la intención de dilucidar este punto.

En relación a las barreras para su uso, en nuestro medio radican esencialmente en la dificultad de cobertura por parte de los financiadores públicos y privados. La argumentación del alto costo directo y el hecho de carecer de estudios nacionales de costo/ efectividad hacen que los financiadores sean renuentes a cubrir su uso. En algunos estudios internacionales demostraron ser costo/efectivos al disminuir internaciones, eventos y también el uso de otros insumos médicos. La finalización de la patente de dapagliflozina permitirá en nuestro país el uso de genéricos; esto podrá facilitar que la utilización de estas drogas sea acorde a lo que las evidencias actuales y las distintas guías de diversas sociedades científicas nacionales e internacionales recomiendan.

PREGUNTA 10: ¿Qué lugar le asignan las guías de diabetes, cardiovasculares y nefrológicas a los iSGLT-2?

Pablo Rodríguez (SAHA), Guillermo Rosa Diez (SAN), Yanina Castaño (SAD), Augusto Lavalle Cobo (SAC)

El enfoque del tratamiento de las personas con DM2 debe modificarse e implementarse en la práctica clínica, planteando una estrategia no centrada en la glucemia sino en las comorbilidades, con el objetivo de reducir el riesgo cardiorrenal. En nuestro país, las últimas recomendaciones proponen un abordaje del tratamiento partiendo de la estratificación del riesgo CV del paciente con DM2, recomendando el uso de drogas con beneficio CV y renal demostrado¹. Este mismo enfoque se observa en las últimas guías de práctica clínica y recomendaciones mundiales más importantes, a partir de la evidencia publicada. Tanto la guía del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) del Reino Unido, como el consenso conjunto de la European Association for the Study of Diabetes (EASD) y la American Diabetes Association (ADA) publicaron actualizaciones importantes en 2022^2,3. En ambos casos coinciden en que la metformina sigue siendo la opción farmacológica de primera línea para la mayoría de las personas con DM2 pero, para aquellas que presentan un alto riesgo CV, enfermedad CV aterosclerótica establecida, IC crónica o ERC, la indicación de los iSGLT-2 pueden considerarse independientemente del uso de metformina y del control glucémico con el objetivo de reducir el riesgo cardiorrenal.

Las guías KDIGO para DM2 y ERC acuerdan en el tamizaje del riesgo CV para guiar la decisión terapéutica, con un algoritmo supeditado a fármacos renoprotectores independientemente del control metabólico, que prioriza el uso de metformina sumada a iSGLT-2 considerando el FG. La recomendación para la metformina sigue siendo un FG >30 ml/min/1,73 m², mientras que para los iSGLT-2 un FG >20 ml/min/1,73 m². Además, la guía sugiere no retirar el iSGLT-2 ya instituido como tratamiento, aunque descienda el FG hasta el ingreso a diálisis para mantener sus efectos cardiorreno protectores⁴. Los datos aún son insuficientes para hacer una recomendación sobre el uso de iSGLT-2 para personas con DM1 y ERC, y en pacientes en tratamiento sustitutivo (diálisis o trasplante).

En las Guías orientadas al tratamiento de patologías cardiovasculares, las recomendaciones respecto del uso de iSGLT-2 se dirigen hacia dos escenarios posibles:

La indicación de iSGLT-2 en pacientes sin DM con ERC, a los efectos de reducir la progresión de la ERC, se actualizó recientemente en las guías NICE y las guías de práctica clínica de la UK Kidney Association (UKKA). Las guías NICE consideran a los iSGLT-2 como un complemento del tratamiento óptimo de la ERC, que incluye la dosis más alta tolerada de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de angiotensina (ARA), a menos que estén contraindicados, en pacientes con un FG de 25 a 75 ml/min/1,73 m² y una relación albúmina/creatinina urinaria (RAC) ≥de 200 mg/g⁹. Las guías UKKA, actualizadas en mayo de 2023, recomiendan con un grado de evidencia 1-A el uso de iSGLT-2 en pacientes sin DM con ERC e IC sintomática estable (independientemente de la FEY), y una evidencia 1-B en quienes tengan una RAC urinaria ≥25 mg/mmol (~a ≥200 mg/g), excluyendo personas con poliquistosis renal o en terapia inmunológica para enfermedad renal. En individuos con DM, las mismas guías recomiendan con evidencia 1-A los iSGLT-2 en aquellos con: a) RAC ≥ 200 mg/g; b) IC (independientemente de la FEY) y en enfermedad coronaria. Reafirman que el tratamiento debe combinarse con IECA o ARA, siempre que el bloqueo del SRA se tolere¹⁰. Pueden continuarse hasta el ingreso a diálisis o trasplante renal¹¹. Se espera que estas y otras guías para pacientes con ERC se actualicen próximamente a la luz de los resultados de ensayos recientes con el uso de iSGLT-2 en esta población.

Las evidencias han crecido muy rápido y no dejan dudas de que las gliflozinas, más allá de sus beneficios en varias vías metabólicas, reducen los eventos CV y renales. Sin embargo, lo más importante a jerarquizar es la reducción de la mortalidad general en alrededor del 30%. Esto adquiere una especial relevancia cuando se produce en pacientes con riesgos tan altos como aquellos con DM, o con IC o ERC. Las guías las están incorporando rápidamente en la primera línea de tratamiento dado la magnitud de los beneficios mostrados. La Figura 1 resume gran parte de los efectos descritos en detalle en el texto sobre las arterias, el corazón y los riñones.

Estos efectos, que denominamos pleiotrópicos, en realidad se pueden entender mejor si consideramos que dependen centralmente de la acción que estas drogas tienen a nivel celular y mitocondrial, protegiendo los diversos tejidos y órganos del estrés oxidativo y la inflamación. La Figura 2 sintetiza la complejidad de estos efectos para los médicos y dan soporte a la multiplicidad de los resultados clínicos beneficiosos.

Las gliflozinas son una realidad que parecen implicar un cambio de era en el tratamiento de las muchas enfermedades crónicas progresivas. Tomando en cuenta los datos preliminares experimentales, es posible que estas drogas puedan usarse no solo para el tratamiento, sino también para la prevención primaria de enfermedades muy frecuentes (metabólicas, cardíacas, vasculares, renales, neurocognitivas) y quizás puedan influir en la declinación celular que genera el envejecimiento.

Figura 1:

Figura 2:

Revisores externos: Claudio Majul (SAC), Isaac Sinay (SAD), Marcos Marín (SAHA) y Carlos Bonanno (SAN).

Los coordinadores de esta Toma de Posición agradecen especialmente a cada uno de los revisores externos. Sus opiniones y expertas sugerencias lograron mejorar el modo en que los contenidos se presentaron.

Aspiramos a que la Toma de Posición resulte comprensible y de utilidad para la práctica de una gran variedad de profesionales interesados en su lectura.